楊寶峰院士與學(xué)生交流課題進(jìn)展。 圖片由哈爾濱醫(yī)科大學(xué)提供
□本報(bào)記者 趙一諾
立足東北地域特點(diǎn)，哈爾濱醫(yī)科大學(xué)寒地心血管病全國重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室數(shù)十年深耕不輟，構(gòu)建起“預(yù)防—診斷—治療—康復(fù)”全鏈條研究模式，為降低國民疾病負(fù)擔(dān)、促進(jìn)心血管病康復(fù)持續(xù)提供新思路、新方案。
日前，記者走進(jìn)哈爾濱醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院。五樓實(shí)驗(yàn)室內(nèi)，儀器嗡鳴、移液器吸放聲此起彼伏，科研人員身著白服，或俯身于顯微鏡前，或記錄實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，安靜而專注。中國工程院院士楊寶峰正與團(tuán)隊(duì)成員交流課題進(jìn)展。
楊寶峰介紹，作為國家級(jí)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，寒地心血管病實(shí)驗(yàn)室聚焦心血管、代謝、呼吸、腫瘤等重大慢病防治，整合藥理學(xué)、分子生物學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)與生物信息學(xué)等多學(xué)科手段，搭建“基礎(chǔ)—臨床—產(chǎn)業(yè)”全鏈條研究平臺(tái)，主攻發(fā)病機(jī)制、精準(zhǔn)干預(yù)與藥物研發(fā)?！爱?dāng)成果轉(zhuǎn)化落地，對(duì)心血管疾病的治療與康復(fù)將是重大跨越。”
2025年團(tuán)隊(duì)迎來科研豐收，全年承擔(dān)“四大慢病”防治研究國家科技重大專項(xiàng)2項(xiàng)、國家自然科學(xué)基金8項(xiàng)、國家中醫(yī)藥多學(xué)科交叉創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)項(xiàng)目1項(xiàng)。在楊寶峰帶領(lǐng)下，呂延杰、許超千、張勇、潘振偉、蔡本志、梁海海、杜偉杰、張妍、張瑩、張明宇等科研骨干持續(xù)攻關(guān)，在心血管、腫瘤等重大慢病領(lǐng)域取得系列突破。
血管衰老是心血管事件的深層誘因。團(tuán)隊(duì)首次發(fā)現(xiàn)，甲基轉(zhuǎn)移酶樣蛋白14在衰老血管中高度活躍，它通過增加鐘樣受體4信使核糖核酸的N6-甲基腺苷修飾，增強(qiáng)其穩(wěn)定性，誘發(fā)炎癥反應(yīng)與血管硬化。敲除此分子，可顯著延緩血管衰老。臨床樣本顯示，甲基轉(zhuǎn)移酶樣蛋白14與鐘樣受體4水平均與動(dòng)脈硬化程度呈正相關(guān)。這一發(fā)現(xiàn)為血管衰老干預(yù)提供了全新理論依據(jù)與潛在靶點(diǎn)。
心肌纖維化是心力衰竭的重要推手。團(tuán)隊(duì)鎖定RNA結(jié)合基序單鏈相互作用蛋白1，發(fā)現(xiàn)其在衰竭心臟中異常升高，如同失控的“閘門”，通過調(diào)控基因可變剪接持續(xù)激活致病信號(hào)通路?；蚯贸八幬锖Y選表明，去甲替林等藥物可有效抑制該蛋白功能，顯著改善心功能。團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)，環(huán)狀RNA-CELF1通過“CELF1/環(huán)狀RNA-CELF1/溴結(jié)構(gòu)域和PHD指蛋白3/賴氨酸乙酰轉(zhuǎn)移酶7”正反饋回路不斷加劇纖維化。這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)為心肌纖維化靶向治療開辟了新路徑。
病理性心肌肥厚是猝死高危因素之一。團(tuán)隊(duì)首次揭示E3泛素連接酶接頭蛋白斑點(diǎn)型POZ蛋白是調(diào)控肥厚的關(guān)鍵“開關(guān)”：心肌細(xì)胞過表達(dá)該蛋白，可直接誘發(fā)肥厚與纖維化；而敲低或使用小分子抑制劑I-6lc，則能顯著改善心臟功能。機(jī)制研究表明，斑點(diǎn)型POZ蛋白主要通過降解轉(zhuǎn)錄因子EB，破壞細(xì)胞自噬與能量代謝，進(jìn)而驅(qū)動(dòng)肥厚。該研究為肥厚型心肌病治療提供了全新策略。
心肌梗死治療長期面臨心肌再生難題。團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，煙酰胺單核苷酸誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞衍生外泌體釋放的U2小核核糖核酸輔助因子1，可通過促進(jìn)血管生成改善心梗小鼠心臟功能；該因子在心?；颊咧信c冠狀動(dòng)脈側(cè)支血管不良顯著相關(guān)。此外，團(tuán)隊(duì)另辟蹊徑，發(fā)現(xiàn)靶向CAND1-FBXW11-Mob1b通路，可有效清除抑制心肌增殖的“剎車蛋白”，成功激活成年哺乳動(dòng)物心臟再生潛能。上述發(fā)現(xiàn)為心肌梗死等心臟損傷的再生修復(fù)提供了全新治療靶點(diǎn)。
腫瘤與心血管病的共病機(jī)制日益受到關(guān)注。團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，肥胖個(gè)體腫瘤微環(huán)境中積聚的小分子代謝物油酰肉堿，是連接肥胖與乳腺癌轉(zhuǎn)移的“分子橋梁”：它通過結(jié)合并激活腺苷酸環(huán)化酶10，經(jīng)轉(zhuǎn)錄因子4/驅(qū)動(dòng)蛋白家族成員C1信號(hào)軸，增強(qiáng)乳腺癌細(xì)胞遷移與侵襲能力，從代謝層面揭示了肥胖促癌轉(zhuǎn)移的內(nèi)在關(guān)聯(lián)。
針對(duì)腫瘤對(duì)心血管系統(tǒng)的“遠(yuǎn)端損傷”，團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞分泌的攜帶微小核糖核酸-485-3p的細(xì)胞外囊泡，可抑制心肌細(xì)胞線粒體關(guān)鍵調(diào)控因子過氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子1α表達(dá)，破壞電子傳遞鏈功能，加重心肌缺血再灌注損傷。這一發(fā)現(xiàn)從分子層面解釋了腫瘤為何“跨界”影響心臟。
在抗腫瘤藥心臟毒性研究方面，團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)核蛋白ALYREF通過液液相分離機(jī)制維持NARC1復(fù)合物穩(wěn)定，對(duì)心臟起保護(hù)作用；而臨床常用抗腫瘤藥阿霉素會(huì)破壞ALYREF的相分離能力，導(dǎo)致心臟功能障礙。該研究從全新角度揭示了阿霉素心臟毒性的分子機(jī)制，為抗腫瘤藥臨床安全使用提供了重要參考。
從RNA修飾到代謝調(diào)控，從延緩細(xì)胞衰老到激發(fā)心臟修復(fù)——楊寶峰院士團(tuán)隊(duì)的一系列原創(chuàng)發(fā)現(xiàn)，正在突破寒地心血管病發(fā)病機(jī)制的傳統(tǒng)認(rèn)知邊界，加速基礎(chǔ)研究向臨床轉(zhuǎn)化的進(jìn)程。